癌症治疗的关键可能在于肠道：托马斯·盖耶夫斯基（Thomas Gajewski）访谈

（原标题：Why The Key to Treating Cancer May Be In Your Gut, with Thomas Gajewski）

📝 一句话概述

癌症免疫疗法通过解除免疫系统“刹车”激活自身细胞清除肿瘤，其疗效高度依赖肠道微生物组状态及患者遗传背景，未来治疗将转向基于菌群调节、基因模拟及精准靶向的低毒性策略，逐步替代传统化疗。

🧬 免疫疗法机制与肿瘤微环境

• 免疫疗法的核心逻辑并非直接杀伤癌细胞，而是通过阻断 PD-1 和 CTLA-4 等负调控分子，解除免疫系统的抑制信号，从而重新激活 T 细胞攻击肿瘤。
• 肿瘤微环境存在显著异质性，分为“热肿瘤”和“冷肿瘤”两类。“热肿瘤”特征为免疫细胞大量浸润，对免疫疗法响应较好；“冷肿瘤”则缺乏免疫细胞浸润，响应率较低。
• 目前临床尚无获批的检测手段直接预判患者属于“热”或“冷”肿瘤，但 RNA 测序技术在研究中显示出预测肿瘤免疫状态的潜力，为精准分型提供了可能。
• 免疫疗法具有独特的免疫记忆特性，一旦肿瘤被成功清除，免疫系统可长期监控并抑制复发，使超过半数的转移性晚期黑色素瘤患者获得持久临床获益。

🦠 肠道微生物组的关键作用

• 肠道微生物组是决定免疫疗法疗效的关键环境因素，能够调节宿主的整体免疫反应。不同供应商的同基因小鼠对免疫疗法响应率存在差异，研究证实这种差异主要归因于肠道菌群的不同。
• 动物实验显示，将响应良好小鼠的粪便移植给响应差的小鼠，可恢复后者的疗效；反之，将患者粪便菌群移植给小鼠，响应者样本能提升小鼠免疫疗法疗效，而非响应者样本无效，这证实了菌群与疗效之间的因果关系。
• 临床关联分析发现，免疫疗法响应者患者的肠道中富集特定双歧杆菌（Bifidobacterium）菌株，而非响应者则富集其他细菌。
• 基于此发现，治疗策略包括通过益生元（如高纤维饮食、地中海饮食）或特定药物调节菌群，以增强免疫疗法效果。芝加哥大学依托 Douchesois Family Institute 建立了符合 FDA 标准的校内制造设施，由 Eric Pamer 领导，旨在开发定制益生菌疗法。
• 该策略通过直接植入经实验室证实能增强免疫疗效的特定“好细菌”，而非随机市售益生菌，显著提升疗效。其成本极具优势，约 30 美元/剂，远低于传统药物约 2 万美元/剂的成本。

🧬 基因变异与药物开发策略

• 部分患者因天生携带“功能缺失”基因变异（如免疫酶功能降低），免疫系统更为“敏感”，从而对免疫疗法反应更好。研究团队在响应免疫疗法的患者中富集了此类自身免疫相关基因。
• 针对未携带该变异的患者（约占 90%），策略是开发小分子药物，模拟这种基因变异导致的酶功能降低，使更多患者获得同等疗效。
• 执行路径包括通过基因工程小鼠验证抗肿瘤免疫反应，并与化学家合作开发口服小分子药物。
• 该研发模式旨在通过 Polsky Center 孵化新的生物技术初创公司，推动从基础发现到临床应用的转化。

🏥 化疗的未来展望与治疗趋势

• 随着精准医疗进展，传统化疗的使用频率将大幅降低，甚至逐渐消失。在黑色素瘤等癌症中，已不再常规使用化疗或放疗。
• 在膀胱癌治疗中，抗体偶联药物（ADC）联合免疫疗法的效果优于传统化疗，显示出更优的临床获益。
• 未来趋势包括利用双特异性抗体（T 细胞接合器）将免疫细胞精准引导至肿瘤部位，或靶向肿瘤微环境投放化疗药物，实现更高效的肿瘤缩小。
• 这种精准导向的策略旨在减少对全身性化疗的依赖，降低副作用，提高治疗效率。

⚖️ 疗效数据与副作用关联

• 免疫疗法整体仅对约 20%–40% 的患者有效，但在晚期黑色素瘤患者中，约 30%–50% 获益，显示出特定癌种中的显著优势。
• 副作用主要为炎症性反应（如皮疹），且出现副作用的患者往往临床响应更好，这表明免疫系统激活程度较高，副作用与疗效存在正相关。
• 通过生物样本库（Biobanking）分析肿瘤基因、患者遗传基因及肠道菌群，可识别治疗响应者与非响应者的差异，为个体化治疗提供依据。

💡 结论

• 癌症治疗正从广谱杀伤转向精准免疫调节，肠道菌群和遗传背景成为决定疗效的核心变量。
• 低成本、高特异性的益生菌疗法和模拟基因变异的小分子药物，有望扩大免疫疗法的受益人群。
• 传统化疗将逐步被更精准、低毒性的联合疗法（如 ADC、双特异性抗体）取代，实现从“全身毒性”到“局部精准”的治疗范式转变。